La incidencia del linfoma difuso de células B grandes, un tipo de cáncer de glóbulos blancos, es de 12 casos por cada 100.000 habitantes y año, es decir, se diagnostican aproximadamente unos 3.000 nuevos casos en España cada año, y medio millón en el mundo. Esa es la enorme diana de salvación que el proyecto del científico del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (Ibsal) Miguel Alcoceba tiene entre manos: ahondar en el conocimiento de los mecanismos de resistencia de la terapia CAR-T en determinados pacientes y tratar de identificar a los que tienen más riesgo de fracaso del tratamiento. Y es que, a pesar de su "alta eficacia en muchas neoplasias hematológicas", existen determinados mecanismos que "aún no están bien dilucidados".
Miguel Alcoceba es investigador del laboratorio de Biología Molecular y HLA del Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca contratado por CIBER y miembro del Ibsal. Se licenció en Biología en la Usal y posteriormente, en 2010, concluyó su doctorado en la Facultad de Medicina. A lo largo de su carrera investigadora ha sido autor o coautor de más de 110 publicaciones, incluyendo más de 70 publicaciones en el primer cuartil de su categoría. En este proyecto concedido por Gilead a través de una dotación de 50.000 euros, que cuenta con la colaboración de CIMA de Navarra, pretende estudiar distintos marcadores genéticos en el momento que se produce la recaída a la terapia CAR-T. Este trabajo complementa otro proyecto financiado por el Instituto de Salud Carlos III en el que se estudian dichos marcadores genéticos antes de administrar la terapia.
"Nos enfocamos en una tecnología novedosa que aún es costosa, pero de la que esperamos obtener información muy valiosa estudiando solo unos pocos casos", explica el investigador a Ical, acerca del el subtipo de linfoma más frecuente y los resultados actuales de los tratamientos. "En torno a un 40 por ciento de los pacientes recaen de forma precoz tras la primera línea y, pese a los tratamientos de rescate, las tasas de respuesta son bajas", ahonda. Según describe, la terapia con células CAR-T está cambiando los estándares de tratamiento en este grupo de pacientes que no responden y está permitiendo rescatar aproximadamente a un 40 por ciento de los que llegan a recibirlo.
En conjunto, aproximadamente un 70 por ciento de pacientes mantienen la respuesta al tratamiento tras la primera línea o responden a las terapias de rescate, por lo que se podría considerar que están "potencialmente curados". El investigador añade que, por sus buenos resultados, la terapia CAR-T ya se ha desplazado a la segunda línea de tratamiento y está valorándose como primera línea dentro de ensayos clínicos en casos con muy alto riesgo de no responder, por lo que "es de esperar aumentar esta tasa de curación en los próximos años".
Aparte de la terapia CAR-T, Alcoceba destaca los buenos resultados que están teniendo otros fármacos basados en inmunoterapia, que dejan a un lado la quimio. Por ejemplo, los "anticuerpos biespecíficos", cuyo mecanismo de acción es "aproximar los linfocitos T a las células tumorales del linfoma para que se estimulen y traten de destruir el tumor". También están teniendo éxito, añade, los "anticuerpos conjugados", que "actúan liberando los agentes citotóxicos directamente dentro de la célula tumoral". En conjunto, varias terapias novedosas dirigidas al tumor y que respetan en mayor medida que la quimioterapia las células normales, por lo que, en general, son "más eficaces y menos tóxicas".
El estudio de Alcoceba y su equipo está enfocado, por tanto, a identificar los mecanismos de resistencia a terapia CAR-T en una enfermedad muy concreta, el linfoma difuso de células B grandes. "Específicamente, tratamos de identificar precozmente pacientes que no van a responder al CAR-T, para poder ofrecerles estrategias terapéuticas alternativas que puedan ser eficaces. Por otra parte, identificar qué casos que van a responder inicialmente acaban recayendo para tratar de prevenir está recaída mediante tratamientos alternativos. Tenemos que ser capaces de encontrar marcadores que permitan identificar estos grupos. Como reto añadido, debemos ser capaces de trasladar estos hallazgos a la práctica clínica. Es decir, debemos encontrar la herramienta más adecuada para poder realizar un estudio lo más sencillo, rápido y económico posible y que sea de aplicación a todos los pacientes", reflexiona.
En la leucemia linfocítica crónica la quimioterapia ya es parte del pasado
Por otro lado, adquirir experiencia en el análisis de la "transcriptómica espacial", la técnica novedosa que están aplicando en este proyecto, "permitirá abrir otros escenarios donde puede aportar mucha información, como los mecanismos de transformación histológica de los linfomas indolentes". Después de todo, se trata de arrinconar a los tratamientos tradicionales invasivos. "De hecho, en algunas neoplasias ya es una realidad, como sucede en la leucemia linfocítica crónica, donde la quimioterapia ya es parte del pasado. En el caso del LDCBG, la inmunoquimioterapia cura a un porcentaje importante de pacientes. Tenemos que ser capaces de identificar cuáles son los que se siguen beneficiando de la misma y cuáles son los que van a requerir de otros tipos de tratamiento. Vamos camino hacia terapias más personalizadas en función del perfil de cada paciente", aclara.
Según el investigador del Ibsal, la colaboración entre grupos es un "pilar básico" para avanzar en el conocimiento. Por una parte, "en entidades infrecuentes o muy heterogéneas desde el punto de vista clínico y biológico es necesario aumentar el número de casos en los estudios y con los datos de los casos de un único centro es muy difícil muchas veces poder llegar a conclusiones definitivas". "Cada vez estamos más especializados y es imposible poder ser expertos en el manejo, análisis e interpretación de todas las técnicas que tenemos disponibles y menos aún pretender disponer de ese equipamiento en cada laboratorio o en cada hospital. En este sentido, es fundamental poder sumar las habilidades y capacidades que puedan aportar distintos grupos", matiza en este sentido.
Alcoceba, destaca la colaboración en hematología en España es "realmente muy buena" y cuando se proponen estudios colaborativos "hay decenas de centros dispuestos a contribuir". "A pesar de ello, también ocurre que varios grupos estén trabajando en una misma línea y cada grupo lo publica por separado, reduciendo el impacto de cada trabajo y sus conclusiones, pero esto viene condicionado por el sistema de financiación que valora principalmente las publicaciones donde se es autor principal. Esto va a repercutir no sólo en financiación de nuevos proyectos para el grupo sino también en las convocatorias de contratos de los investigadores biomédicos. Quizás haya que revisar la manera de valorar el currículum de los investigadores en estas convocatorias", sugiere.
La colaboración con los servicios de hematología del resto de centros de Castilla y León no puede ser mejor, nunca recibimos un 'no' a cualquier proyecto que planteemos
Salamanca, con sus centros de investigación, es un ejemplo de estructura colaborativa y cuenta con varios grupos "muy potentes" en el estudio del cáncer, tanto en los mecanismos de desarrollo, según explica, como en el diagnóstico y el tratamiento del mismo. El CIC, el Ibsal, el HUS y la Usal tienen una "colaboración estrecha" entre los distintos grupos, la cual resulta "fundamental" para poder "correlacionar la parte más clínica con la investigación básica y traslacional del laboratorio, e integrar los resultados del trabajo de grandes expertos en distintas áreas de conocimiento". Todo, en un entorno, el de la Comunidad, propicio para investigar. "La colaboración con los servicios de hematología del resto de centros de Castilla y León no puede ser mejor, nunca recibimos un 'no' a cualquier proyecto que planteemos y siempre están dispuestos a contribuir. En este sentido, es un gran lugar para investigar", señala.
En otros aspectos, matiza, podría haber algunas mejoras, sobre todo a nivel de financiación. "Las subvenciones regionales para la investigación no permiten el desarrollo de proyectos muy ambiciosos, como sí sucedía hace unos años; ahora está limitada a un máximo de 20.000 euros que en muchas ocasiones hay que complementar con otras subvenciones para completar el proyecto, aunque siguen siendo una buena ayuda para pruebas de concepto. Además, muchos investigadores que trabajamos asociados al hospital tenemos contratos ajenos a Sacyl y al no estar vinculados laboralmente a centros de la Gerencia Regional de Salud nos inhabilita para pedir subvenciones dentro de la convocatoria regional de ayudas que sale cada año. En nuestro caso particular, la labor asistencial y la investigación están muy estrechamente ligadas y no se entiende una sin la otra", lamenta.
Además, critica la dificultad de disponer de una plaza estabilizada, ya que "existen muy pocas convocatorias, con pocas plazas y cada vez más exigentes". Esto hace que muchos científicos tengan que dedicar buena parte de su tiempo a solicitudes en convocatorias de recursos humanos con contratos que en el mejor de los casos son de cinco años, pero que en la gran mayoría de ocasiones son de uno o dos años. "Esto acaba generando frustración y en ocasiones acaba en un abandono definitivo de la ciencia, en búsqueda de un trabajo con más opciones laborales, aunque no fuera su principal vocación, en aras de un contrato más seguro". De modo similar, solicitar fondos para poder llevar a cabo los proyectos "también requiere de una inversión muy elevada de tiempo", ya que "por lo general no es suficiente con las cantidades que se conceden en gran parte de las convocatorias y se requiere complementarlas con otras subvenciones para poder completar un único proyecto". Y estos trámites, matiza, "en vez de agilizarse, cada vez se complican más".
Con esta inestabilidad laboral y tanta carga administrativa, con los años es fácil perder la motivación
"Creo que es fundamental la motivación, disfrutar de lo que haces sea el trabajo que sea, y creo que la investigación es especialmente vocacional aun sabiendo cuando entras las grandes dificultades que conlleva conseguir algo estable. Con esta inestabilidad laboral y tanta carga administrativa, con los años es fácil perder la motivación", advierte. Por otro lado, apunta la sobrecarga de trabajo que afecta a los investigadores. "Creo que somos muy productivos considerando los recursos con los que contamos, pero que podríamos serlo mucho más si estuviéramos menos sobrecargados. Creo que como en casi todos los trabajos, necesitamos más personal y espacio para este personal, no sólo investigador, también técnicos de laboratorio, personal administrativo, personal de enfermería, etc. También es necesaria más inversión en equipamiento", reivindica.
Un aspecto que lastra la competitividad del propio país. "Es frustrante ver como muchas veces tenemos buenas ideas y empezamos a ejecutarlas antes, pero otros países nos adelantan por disponer de más medios, más personal y estar mejor organizados, lo que también dificulta el liderazgo en propuestas internacionales. Creo que necesitamos más recursos humanos, disponer de más opciones de estabilidad laboral y reducir los trámites administrativos para poder centrarnos mejor en los proyectos. Hay muy buenos investigadores en España y no los potenciamos tanto como se podría".
Todo, en una sociedad que, desde su punto de vista, realmente está "muy concienciada" de la importancia de la investigación. "Por eso creo que conviene señalar los déficits que tenemos para tratar de mejorar la situación. Si nadie investigara seguiríamos con los mismos tratamientos y las mismas tasas de respuesta año tras año; es fundamental continuar para mejorar los métodos de diagnóstico, los tratamientos, los tiempos de respuesta, etc. Un ejemplo de esta concienciación es la respuesta que dan nuestros pacientes cuando les solicitamos muestras para participar en estudios, en ocasiones incluso varias veces a lo largo de los años, y sé que me quedo corto con la cifra diciendo que más del 95 por ciento acceden sin dudarlo", concluye.
